糖尿病：基于胱抑素c 与肌酐的估算肾小球滤过率与死亡率和心血管事件的相关性

糖尿病：基于胱抑素c和肌酐的肾小球滤过率与死亡率和心血管事件的相关性
Diabetes mellitus: association of cystatin C- versus creatinine-based estimated glomerular filtration rate with mortality and cardiovascular events

摘要

背景：探讨糖尿病患者中基于半胱氨酸C与肌酐的估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与死亡率及心血管（CV）事件风险之间的关联。
方法：本研究对三个前瞻性队列的数据进行了分析，这些数据来自中国的糖尿病肾病发病、发展与预后研究（INDEED，2016-2017年至2020年）、美国的国家健康与营养检查调查（NHANES，1999-2004年至2019年）以及英国的英国生物银行（UKB，2006-2010年至2022年）中的成年糖尿病患者。基线估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）通过两种方式计算，即基于半胱氨酸C与肌酐的估算肾小球滤过率的绝对差值（eGFRabdiff）和两者的比值（eGFRrediff）。采用Cox比例风险回归模型研究eGFRdiff与包括全因死亡率和新发心血管事件在内的结局之间的关联。
结果：本研究共纳入8129名来自INDEED的个体（年龄60.7±10.0岁）、1634名来自NHANES的个体（年龄62.5±14.4岁）以及29358名来自UKB的个体（年龄59.4±7.3岁）。基线时，INDEED、NHANES和UKB中分别有43.6%、32.4%和42.1%的参与者的eGFRabdiff值≥15 mL/min/1.73 m²。
在INDEED中位随访3.8年、NHANES中位随访15.2年、UKB中位随访13.5年期间，分别发生了430例、936例和6143例死亡，以及481例、183例和5583例心血管事件。
基线eGFRabdiff每升高1个标准差，全因死亡率和心血管事件的风险就独立降低，INDEED中的风险比分别为0.77和0.82，NHANES中为0.70和0.68，UKB中为0.66和0.78。eGFRrediff也观察到类似结果。
结论：估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）是普通人群中糖尿病不良事件的一个标志物。同时监测基于半胱氨酸C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）和基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）可获得额外的预后信息，并且在识别存在死亡和心血管事件高风险的人群方面具有临床价值。

已知：
在人群层面，基于半胱氨酸C与肌酐的估算肾小球滤过率存在较大差异（eGFRdiff）是常见现象。• Large differences between cystatin C- and creatinine-based estimated glomerular filtration rate (eGFRdiff) was common at population level.
较大的估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与多种不良结局相关。
估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）在糖尿病人群中的临床意义尚未得到评估。
文章新发现：
估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）在糖尿病人群中的临床意义尚未得到评估。
• 较大的负性估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与全因死亡率和新发心血管（CV）事件风险升高独立相关。
潜在意义
• 估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）是糖尿病不良事件的一个标志物。同时监测基于半胱氨酸C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）和基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）可能会提供额外的预后信息，并且在识别存在死亡和心血管事件高风险的人群方面具有临床价值。

介绍

糖尿病已成为全球重大的公共卫生问题，据估计全球受影响的成年人达5.47亿[1]。它是全球主要的死亡原因之一，也是包括心血管疾病（CVD）在内的一系列严重并发症的重要诱因[2, 3]。此外，糖尿病还带来了沉重的经济负担。事实上，糖尿病病程中往往存在较长的无症状期，在人群层面，对高危人群进行重点监测和早期干预是管理大量糖尿病患者的一项重要且具成本效益的策略。因此，在病程早期识别能够预测不良事件的临床指标，对于糖尿病患者的风险分层管理具有重要意义。

估算肾小球滤过率（eGFR）是公认的可用于预测包括糖尿病在内的多种人群全因死亡率和心血管（CV）事件的指标[4]。在临床实践中，血清肌酐和半胱氨酸C都是用于估算肾小球滤过率（GFR）的标志物。半胱氨酸C相比血清肌酐具有若干潜在优势：它由所有有核体细胞以恒定速率释放，能自由通过肾小球滤过，且不受体型、肌肉量、年龄、性别或种族的影响[5-7]。多项大型队列研究结果表明，在预后预测方面，半胱氨酸C优于血清肌酐[6,7]。随着医疗系统越来越多地采用半胱氨酸C来计算eGFR，基于半胱氨酸C的eGFR（eGFRcys）与基于肌酐的eGFR（eGFRcr）之间的较大差异已得到广泛认可，同时也引发了关注[8]。

先前的研究发现，在不同人群中，较大的估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与多种不良结局相关，包括死亡率、住院率、心血管事件和终末期肾病[9-19]。然而，个体内eGFRdiff在糖尿病人群中的临床意义尚未得到评估。因此，我们旨在通过使用来自不同国家的三个独立人群队列，评估个体内eGFRdiff与全因死亡率和新发心血管事件之间的潜在关联，这三个队列分别是中国的糖尿病肾病发病、发展与预后研究（INDEED）、美国的国家健康与营养检查调查（NHANES）以及英国的英国生物银行（UKB）。

方法

人群

数据来源于INDEED、NHANES和UKB这三个分别来自中国、美国和英国的基于人群的前瞻性队列。INDEED包含来自开滦队列的糖尿病患者亚组（试验标识：ChiCTR-TNRC11001489）[20]。NHANES是一项正在进行的研究项目，旨在评估美国成人和儿童的健康及营养状况[21]。UKB是一个大型的基于社区的常见疾病前瞻性队列，在2006年3月至2010年10月期间，纳入了来自英格兰、苏格兰和威尔士22个研究点的50万名40-69岁参与者[22]。我们使用INDEED 2016-2017年、NHANES 1999-2004年和UKB 2006-2010年的数据作为基线。参与者的结局监测分别在INDEED持续至2020年12月31日，在NHANES持续至2019年12月31日，在UKB持续至2022年12月31日。INDEED经北京大学第一医院伦理委员会批准，NHANES经国家卫生统计中心伦理审查委员会批准，UKB经西北多中心研究伦理委员会、英格兰和威尔士卫生与社会保健国家信息治理委员会以及苏格兰社区健康指数咨询小组批准。在每项研究的健康检查前，均从每位参与者那里获得了知情同意。这三个队列的详细信息可在其他文献中找到[20-22]。

首先，我们纳入了被诊断为糖尿病的参与者，糖尿病的定义为：自我报告有糖尿病病史，和/或正在使用降糖药物，和/或空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），和/或口服葡萄糖耐量试验显示餐后2小时血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），和/或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%（48 mmol/mol）[23]。其次，排除了年龄小于18岁或基线时血清胱抑素C或血清肌酐值数据缺失的参与者。总共有39121名参与者（其中INDEED研究8129名、NHANES研究1634名、UKB研究29358名）被纳入估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与全因死亡率的分析。在进行eGFRdiff与新发心血管事件的分析时，我们进一步排除了7345名基线时有心血管疾病病史的参与者（其中INDEED研究320名、NHANES研究443名、UKB研究6582名）。参与者招募的详细流程见补充资料图S1。

数据收集

所有参与者都完成了一份调查问卷，其中记录了他们的社会人口学状况、种族和民族（白人 vs 其他种族和/或民族）、个人病史（如高血压、糖尿病和心血管疾病）以及生活习惯。研究还按照标准化流程收集了人体测量数据，包括身高、体重和血压（BP）。体重指数（BMI）的计算方式为体重（千克）除以身高的平方（平方米）。在INDEED研究中，肥胖的定义为BMI≥28千克/平方米；在NHANES和UKB研究中，肥胖的定义为BMI≥30千克/平方米。
高血压的定义为自我报告有高血压病史，或平均收缩压（SBP）≥140毫米汞柱或/和舒张压（DBP）≥90毫米汞柱，或正在使用降压药物。蛋白尿的定义为尿白蛋白/肌酐比值（uACR）≥30毫克/克。

血清样本和单次随机中段晨尿样本均在隔夜禁食后的早晨采集。值得注意的是，三个队列的基线血清生物化学指标和尿白蛋白/肌酐比值（uACR）均在中心实验室进行检测。这些检测的更多细节和质量控制方法详见补充方法，并在其他文献中有所记载[20,21]。

预测因子

我们分别使用2012年慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）的胱抑素C方程和2021年无种族差异的CKD-EPI方程来计算基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）、基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）以及基于肌酐和胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcr-cys）[6,24]。我们关注的预测因子——估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）有两种定义。一种是估算肾小球滤过率的绝对差值（eGFRabdiff），定义为eGFRcys减去eGFRcr；另一种是估算肾小球滤过率的相对差值（eGFRrediff），定义为eGFRcys与eGFRcr的比值。eGFRabdiff进一步分为三类：（i）小于-15 mL/min/1.73 m²（负性eGFRabdiff），（ii）-15至15 mL/min/1.73 m²（中等范围eGFRabdiff），以及（iii）≥15 mL/min/1.73 m²（正性eGFRabdiff）；而eGFRrediff则分为两组：<0.6和≥0.6[13,18,19]。

结局指标

我们的结局指标为全因死亡率和新发心血管事件。
在INDEED研究中，死亡的确认基于省级政府人口统计局的信息、出院小结以及医疗记录；在NHANES研究中，基于全国死亡索引记录的信息；在UKB研究中，基于全国死亡登记处的信息。
在INDEED研究中，心血管事件被定义为心肌梗死、心力衰竭、心房颤动和脑卒中，通过覆盖所有研究参与者的市社会保险机构、所有医院的出院登记以及每两年一次的问卷调查来确认。在NHANES研究中，心血管事件被定义为致命性心血管疾病事件（国际疾病分类代码：I00–I09、I11、I13、I20–I51、I60–I69）。在UKB研究中，心血管事件被定义为冠心病、心力衰竭、心房颤动和脑卒中，从由3位编码的《国际疾病与相关健康问题统计分类（第10版）》所定义的健康结局首次出现时提取（UKB中的类别ID为1712）。

数据分析

基线特征的报告方式如下：对于呈正态分布的连续变量，以均数±标准差（SD）表示；对于非正态分布的连续变量，以中位数（四分位数范围）表示；对于分类变量，以数量（百分比）表示。 组间差异的比较方法为：对于连续变量，根据数据分布情况，采用t检验、方差分析或Kruskal-Wallis检验；对于分类变量，采用χ²检验。在评估三个队列之间的异质性后，研究人员对进行合并分析的适用性进行了评估。

我们将估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）分别作为连续预测因子和分类预测因子进行分析。采用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验比较各组间的事件发生率。为探究eGFRdiff与结局风险之间的关联，使用Cox回归模型估算风险比（HR）及95%置信区间（CI）。
我们拟合了两个统计模型：模型1调整了年龄、性别、种族、糖化血红蛋白（HbA1c）和基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）；模型2在模型1的基础上进一步调整了收缩压（SBP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、体重指数（BMI）、高敏C反应蛋白（Hs-CRP）/C反应蛋白（CRP）、尿酸（UA）、吸烟状态、高血压和尿白蛋白/肌酐比值（uACR）。
为研究eGFRdiff与不良事件风险之间的剂量-反应关系，我们使用了限制性立方样条回归模型，在eGFRdiff分布的第10、50和90百分位数处设置三个节点，并通过似然比检验进行非线性检验。

为评估在纳入传统变量的基础模型中加入估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）后风险预测的改善情况，我们比较了基础模型和扩展模型在全因死亡率和心血管事件风险预测中的受试者工作特征曲线下面积（AUC）、净重新分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）。基础模型源自汇总队列方程变量，包括年龄、性别、种族、吸烟状态、收缩压（SBP）、总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），扩展模型则在基础模型中添加了eGFRdiff[25]。

为检验我们研究结果的稳健性，我们进行了几项敏感性分析。
首先，我们排除了随访最初2年内发生的结局事件，以尽可能减少潜在的反向因果偏倚。其次，我们改用Fine-Gray模型重复了对新发心血管事件的分析，该模型考虑了死亡这一竞争风险。第三，我们探究了估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与各结局之间的关联是否存在差异，并按性别（男性或女性）、年龄（<65岁或≥65岁）、基线基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr，<90 mL/min/1.73 m²或≥90 mL/min/1.73 m²）、基线蛋白尿（有或无）、高血压（有或无）以及肥胖（有或无）进行了交互作用检验。第四，我们进一步调整了肾高滤过（RHF）的存在情况。肾高滤过被定义为基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）的残差在第95百分位数以上[26]。具体而言，残差是通过多元线性回归分析计算得出的，其中经对数转换的eGFRcr为因变量，性别、体重指数（BMI）、高血压和经对数转换的年龄为自变量。

在该研究中，交互作用检验是为探究估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与各结局（全因死亡率和新发心血管事件）之间的关联是否因某些因素的不同而存在差异所进行的检验。研究中按性别（男性或女性）、年龄（<65 岁或≥65 岁）、基线基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr，<90 mL/min/1.73 m² 或≥90 mL/min/1.73 m²）、基线蛋白尿（有或无）、高血压（有或无）以及肥胖（有或无）等因素进行分组后

实际测量的经对数转换的 eGFRcr 值与多元线性回归分析的理论预测值之间的差值，就是这里所说的残差。这种通过多元线性回归计算残差来定义肾高滤过的方式，能够在一定程度上排除性别、年龄、BMI、高血压等因素对 eGFRcr 的影响，更精准地反映出肾脏滤过功能异常升高的情况，为研究肾高滤过与其他指标及结局的关联提供了更可靠的依据。调整肾高滤过（RHF）的存在情况并非删除这部分数据，而是在统计分析模型中进一步纳入 RHF 这一因素作为调整变量，以控制其对研究结果可能产生的影响。之后，在分析 eGFRdiff 与全因死亡率、心血管事件的关联时，将 RHF 这一变量加入到统计模型中进行调整，从而更精准地评估 eGFRdiff 与结局之间的独立关联，减少因 RHF 存在而可能产生的混杂偏倚

使用Schoenfeld残差评估比例风险假设。在INDEED研究中，除收缩压（SBP，21%）和体重指数（BMI，22%）外，所有基线协变量的缺失率均低于2%；在NHANES研究中，所有基线变量的缺失率均低于8%；在UKB研究中，所有基线变量的缺失率均低于9%。因此，我们使用SAS软件的Proc MI过程进行多重填补。对于具有任意缺失模式的数据，采用完全条件指定法对连续变量和分类变量的缺失值进行填补，共填补20次。

所有统计分析均使用SAS软件（9.4版本，SAS研究所）和R软件（4.2.2版本，R统计计算基金会）进行。所有检验均为双侧检验，统计学显著性水平设为P<0.05。

结果

基线特征

在纳入分析的39121名成年糖尿病患者中，8129名参与者来自INDEED研究，其平均（标准差）年龄为60.7（10.0）岁，其中男性6440名（占79.2%）；1634名参与者来自NHANES研究，平均（标准差）年龄为62.5（14.4）岁，其中男性877名（占53.7%）；29358名参与者来自UKB研究，平均（标准差）年龄为59.4（7.3）岁，其中男性17787名（占60.6%）。 观察发现，这三个队列在多项基线特征上存在显著差异（见表1）。因此，未进行正式的合并分析，而是按每个队列分别报告结果。

基线时，INDEED研究中估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）的均值为-6.81±18.17 mL/min/1.73 m²，估算肾小球滤过率相对差值（eGFRrediff）的均值为0.93±0.20；NHANES研究中eGFRabdiff的均值为2.38±16.33 mL/min/1.73 m²，eGFRrediff的均值为1.04±0.22；UKB研究中eGFRabdiff的均值为-11.40±14.03 mL/min/1.73 m²，eGFRrediff的均值为0.88±0.16。 INDEED研究中共有4584名（56.4%）参与者、NHANES研究中共有1104名（67.6%）参与者、UKB研究中共有16994名（57.9%）参与者的基线eGFRabdiff处于中等范围（-15至15 mL/min/1.73 m²）（补充资料，图S2）。INDEED研究中4%的参与者、NHANES研究中2%的参与者以及UKB研究中3%的参与者存在eGFRrediff<0.6的情况（补充资料，表S1-S3）。 在这三个队列中，eGFRabdiff为负值的参与者往往年龄更大。此外，在三个eGFRabdiff分组中，eGFRabdiff为负值的参与者的收缩压（SBP）、甘油三酯（TG）、高敏C反应蛋白（Hs-CRP）/C反应蛋白（CRP）、尿酸（UA）/尿酸盐（urate）、体重指数（BMI）和尿白蛋白/肌酐比值（uACR）均为最高。

Association of eGFRdiff with all-cause mortality

在INDEED研究中位随访3.83年、NHANES研究中位随访15.17年、UKB研究中位随访13.51年期间，分别发生了430例、936例和6143例死亡。
在这三个队列中，Kaplan-Meier曲线显示所有组间的死亡风险存在显著差异（补充资料，图S3）。
在完全调整模型中，较高的估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）和估算肾小球滤过率相对差值（eGFRrediff）均与全因死亡风险降低相关。
对于eGFRabdiff，每增加1个标准差，INDEED研究的风险比（HR）为0.77（95%置信区间0.69–0.86），NHANES研究为0.70（95%置信区间0.65–0.76），UKB研究为0.66（95%置信区间0.65–0.68）。对于eGFRrediff，每增加10%，INDEED研究的相应风险比为0.88（95%置信区间0.84–0.93），NHANES研究为0.87（95%置信区间0.84–0.90），UKB研究为0.79（95%置信区间0.78–0.80）（表2）。
如图1所示，INDEED研究和NHANES研究中，估算肾小球滤过率差异与全因死亡率呈线性剂量反应关系，而UKB研究中观察到显著的非线性模式（非线性P值<0.001）。

“每增加 1 个标准差，INDEED 研究的风险比（HR）为 0.77（95% 置信区间 0.69–0.86）” 是指在 INDEED 队列的糖尿病患者中，以估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）为连续变量时，其每升高 1 个标准差，全因死亡风险会降低 23%（1-0.77）。

Association of eGFRdiff with incident CV events

在INDEED研究中位随访3.80年、NHANES研究中位随访15.92年、UKB研究中位随访13.51年期间，分别报告了481例、183例和5583例新发心血管事件，结果汇总于表3。Kaplan-Meier曲线显示，在三个队列中，估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）各组间的新发心血管事件风险存在显著差异，而估算肾小球滤过率相对差值（eGFRrediff）各组间未发现统计学差异（补充资料，图S4）。
在完全调整模型中，较高的eGFRabdiff和eGFRrediff均与较低的新发心血管事件风险相关。对于eGFRabdiff，每增加1个标准差，INDEED研究的相应风险比（HR）为0.82（95%置信区间0.74–0.90），NHANES研究为0.68（95%置信区间0.57–0.82），UKB研究为0.78（95%置信区间0.76–0.81）。对于eGFRrediff，每增加10%，INDEED研究的相应风险比为0.90（95%置信区间0.86–0.95），NHANES研究为0.84（95%置信区间0.78–0.91），UKB研究为0.87（95%置信区间0.85–0.89）。

如图2所示，仅在NHANES研究的eGFRabdiff中观察到显著的非线性剂量反应模式（非线性P值=0.026）。
存疑 #？ indeed也有

估算肾小球滤过率差异与风险预测

在三个队列中，通过ΔAUC（受试者工作特征曲线下面积的变化）、NRI（净重新分类改善指数）和IDI（综合判别改善指数）可以看出，在基础模型中加入估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）后，对所有结局的风险预测虽有小幅改善，但具有统计学显著性（补充资料，表S4）。

敏感性分析

排除随访最初2年内发生结局事件的参与者（全因死亡率分析排除673人，心血管事件分析排除865人），并进一步调整肾高滤过（RHF）的存在情况后，估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff，包括估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）和估算肾小球滤过率相对差值（eGFRrediff））与结局之间的负相关关联未发生实质性改变（补充资料，表S5-S7）。

在考虑死亡这一竞争风险时，新发心血管事件的分析结果仍保持一致，详见补充资料表S8。

按性别（男性或女性）、年龄（<65岁或≥65岁）、基线基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr，<90 mL/min/1.73 m²或≥90 mL/min/1.73 m²）、基线蛋白尿（有或无）、高血压（有或无）以及肥胖（有或无）进行分层分析后，估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与各结局之间的关联呈现出一致的结果（补充资料，图S5-S7）。除年龄和基线eGFRcr外，未观察到其他显著的交互作用；年龄和基线eGFRcr在NHANES和UKB研究中显著改变了eGFRdiff与结局之间的关联。

分层分析在这里是指将研究对象按照性别（男性或女性）、年龄（<65岁或≥65岁）、基线基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr，<90 mL/min/1.73 m²或≥90 mL/min/1.73 m²）、基线蛋白尿（有或无）、高血压（有或无）以及肥胖（有或无）等不同特征进行分组，然后在每个分组内分别分析估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与各结局（全因死亡率和新发心血管事件）之间的关联，以观察这种关联在不同亚组中是否一致。是的，这里的分层分析本质上就是亚组分析。它通过将研究对象按性别、年龄、基线eGFRcr等特征划分为不同亚组，在每个亚组内单独分析eGFRdiff与结局的关联，以探讨这种关联在不同亚组中的一致性及可能存在的差异。

讨论

基于三项以糖尿病成年人为研究对象的人群队列研究，我们发现一定比例的糖尿病成年人存在较大的估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff），且这种差异与全因死亡率和新发心血管事件风险独立相关。较大的负向eGFRdiff与较高的死亡率和心血管事件风险相关，而正向eGFRdiff则与较低的这些结局风险相关。尽管发现三个队列在种族和临床特征方面存在显著差异，但观察到的关联具有一致性。我们的研究表明，eGFRdiff可作为预测糖尿病人群不良结局的早期标志物。同时监测基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）和基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）可能具有临床价值，有助于识别高危人群，以便在更早阶段制定更有效的策略来延缓或预防不良事件的发生。

越来越多的研究认识到，在特定人群中，相当一部分人存在较大的估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）。Potok等人在心血管健康研究（CHS）中发现，在4635名65岁及以上的社区居民中，有27%的人存在较大的eGFRdiff（定义为基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）与基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）差值超过15 mL/min/1.73 m²）[12]。收缩期血压干预试验（SPRINT）纳入了9092名高血压成年人，报告称28.8%的参与者存在较大的eGFRdiff[13]。对慢性肾脏疾病队列（CRIC）研究的分析也显示，在慢性肾脏病成年人中，约三分之一的参与者存在较大的估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）[15,16]。 在我们的研究结果中，INDEED研究中有43.6%的参与者、NHANES研究中有32.4%的参与者以及UKB研究中有42.1%的参与者存在较大的eGFRdiff。与以往研究类似，存在较大负向eGFRabdiff的参与者表现出更差的代谢状况和更高水平的炎症指标[12,13,15-17]。基于上述发现，这表明较大的eGFRdiff在人群中较为常见，且可能包含一定的健康和预后信息。我们的研究结果显示，中国成年糖尿病患者中存在较大个体内eGFRdiff的比例更高。由于以往基于人群的研究较为有限，且主要来自西方人群，因此需要进一步研究来探索中国成年人群中个体内eGFRdiff的分布、决定因素及其潜在的临床意义。

近期有几项研究评估了估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）与不良事件之间的关联。例如，对心血管健康研究（CHS）的分析显示，在老年人群中，较高的eGFRabdiff与较低的死亡风险相关[12]。在收缩期血压干预试验（SPRINT）中，较高的eGFRabdiff与全因死亡风险和心血管事件风险降低相关[13]。Tolomeo等人利用1966名心力衰竭（HF）患者的数据表明，eGFRabdiff与心力衰竭的严重程度相关[27]。另外两项利用慢性肾脏疾病队列（CRIC）研究数据、探讨慢性肾脏病（CKD）患者中eGFRabdiff与全因死亡率及新发心力衰竭之间关联的研究也得出了类似结果[15,16]。 在亚洲人群中，韩国慢性肾脏病患者结局队列研究发现，基线eGFRabdiff与慢性肾脏病患者的主要心血管事件及冠状动脉钙化进展加速显著相关[14]。Li等人分析了中国健康与养老追踪调查中6835名参与者的数据，发现基线eGFRabdiff与衰弱状态和身体功能相关[17]。此外，不同的患者队列研究显示，估算肾小球滤过率相对差值（eGFRrediff）是死亡率以及多种合并症（如心肌梗死、子痫前期和骨质疏松症）的显著预测因子[10,11,18,28-30]。 据我们所知，本研究首次利用三个大型基于人群的糖尿病队列，前瞻性评估了基线估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与不良事件之间的关联，发现较大的eGFRdiff与全因死亡率和新发心血管事件风险呈负相关。我们的研究结果补充了以往的发现，并提示eGFRdiff可作为不良事件的早期标志物，有助于在糖尿病人群中进行风险分层。

在糖尿病人群中，较大的估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与不良结局之间关联的潜在机制仍需阐明。一种可能的解释是肌少症。与血糖正常者相比，糖尿病患者发生肌少症的风险更高[31]。一项纳入42108名参与者的荟萃分析显示，肌少症与显著更高的死亡风险相关[32]。近期，对健康、衰老与身体成分研究的分析也表明，在2970名功能良好的老年人中，较低的估算肾小球滤过率绝对差值（eGFRabdiff）与较低的肌肉量和肌肉力量密切相关[33]。 利用美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据，我们通过精确的全身双能X线吸收法测量四肢（不包括骨骼）的 lean 组织并求和，计算出四肢骨骼肌量（ALM）。肌少症进一步定义为男性ALM/BMI<0.789 m²，女性ALM/BMI<0.512 m²[34]。与以往研究及我们的假设一致，我们发现肌少症的患病率在负向eGFRabdiff组中最高（补充资料，表S9）。 eGFRdiff与不良结局关联的另一种可能解释是“收缩孔综合征”（SPS），该综合征描述的是一种基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）低于基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）的60%或70%（即eGFRrediff<0.6或0.7）的病理生理状态。一项纳入1349名参与者的研究报告称，SPS患者的β2-微球蛋白和β-痕迹蛋白水平更高，这两种是众所周知的内源性蛋白，其分子量与胱抑素C相似[9]。由于这些蛋白的生成并非协同调节，它们同时升高最可能的解释是肾小球滤过对其的清除减少。因此，有假设认为肾小球基底膜的孔径可能减小，而这种状态即被称为SPS。 与该理论一致，近期两项蛋白质组学研究发现，SPS的存在与动脉粥样硬化和细胞增殖相关蛋白有关[35,36]。这一SPS理论也与我们的研究结果相符。在我们的研究中，具有较大负向eGFRdiff的患者表现出更高水平的炎症指标。需要进一步研究以探索较大eGFRdiff可能的病理生理机制。

我们的研究具有多项优势。首先，本研究首次报道，在糖尿病人群中，基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）与基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）之间的较大负向或正向差异分别构成了死亡和心血管风险的高风险亚组与低风险亚组。其次，这项前瞻性设计的研究纳入了三个具有多样性的人群队列，样本量较大，这确保了在处理反向因果关系方面有足够的统计效力，同时也具有较好的推广性。第三，我们的研究结果具有稳健性，在各种敏感性分析中均观察到了相似的结果。 当然，本研究也存在一些局限性需要考虑。
首先，由于是观察性研究设计，无法确定因果关系。
其次，尽管仔细调整了多个潜在的混杂因素，但残余和未知混杂因素的可能性仍不能完全排除。
第三，我们的暴露因素依赖于血清肌酐和胱抑素C的单次基线测量，这可能导致分类偏倚。
最后，三个队列之间对新发心血管事件的定义并非统一。不过，所有定义都是公认的硬性终点，因此可能不会影响我们研究结果的一致性。

结论

总之，基于中国、美国和英国三个大型成年糖尿病患者样本，我们发现较大的负向估算肾小球滤过率差异（eGFRdiff）与全因死亡率和新发心血管事件的较高风险独立相关。因此，我们的研究结果呼吁在糖尿病人群中定期检测血清肌酐和胱抑素C。鉴于全球糖尿病负担日益加重，明确并量化eGFRdiff所带来的死亡和心血管事件风险增加，可能有助于在早期对糖尿病患者进行风险分层。